文章来源：杨悦.快速推进仿制药一致性评价：做积极的实际行动派 [N]. 医药经济报，2017-05-18， 2017-05-25. 思享家
CFDA近日挂网《化学仿制药口服固体制剂一致性评价复核检验技术指南（征求意见稿）》，5月31日前向社会公开征求意见。同天挂网的相关文件还包括《关于发布仿制药参比制剂目录（第三批）的通告》（2017年第65号）以及《关于发布仿制药参比制剂目录（第四批）的通告》（2017年第67号）。
主管部门推进仿制药质量和疗效一致性评价工作的力度无疑是“杠杠的”，业界对于一致性评价的关注热度不减。本文将在“如何加快推进仿制药质量和疗效一致性评价”的话题上分享智慧火花。
开展仿制药质量和疗效一致性评价工作，对提升我国制药行业整体水平，保障药品安全性和有效性，促进医药产业升级和结构调整，增强国际竞争能力具有十分重要的意义。
我国是仿制药生产大国，仿制药在我国药品生产中占有举足轻重的地位。仿制药的质量和疗效如何，必然的联系着公众的健康水平。《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发[2015]44号文）指出，我国“仿制药重复建设、重复申请，市场恶性竞争，部分仿制药质量与国际领先水平存在比较大差距”，为此，要“提高仿制药质量，加快仿制药质量一致性评价，力争2018年底前完成国家基本药物口服制剂与参比制剂质量一致性评价”。开展仿制药质量和疗效一致性评价（下称“仿制药一致性评价”）工作，对提升我国制药行业整体水平，保障药品安全性和有效性，促进医药产业升级和结构调整，增强国际竞争能力，都具有十分重要的意义。
加快此项工作的推进力度，需要从全方面实施供给侧结构性改革的重大战略上把握，需要从推进健康中国2030的奋斗目标中去定位，需要从深化食药监管改革创新的使命担当中去定位。
长期以来，我们国家医药产业体系以仿制药为主。在近年全球药品市场表现低迷的情况下，我国仿制药市场规模仍保持10%以上的增长。有外国媒体报道，正常的情况下，原研药专利过期后将迅速失去绝大部分市场占有率，但在我国,专利过期后原研药销售额没再次出现断崖式下降，即使在专利过期3年后仍能保持40%～50%的市场占有率，甚至保持80%以上的市场占有率，这很大程度上是因为我国的医生和患者相信原研药比仿制药疗效好。实际上，如果仿制药质量良莠不齐，患者使用疗效不确切和安全性差的仿制药，可能延误病情，甚至带来潜在的健康危害。近年来，我国制造的仿制药正在逐渐步入国际主流市场，但仿制药潜在的质量上的问题也影响了我国作为制药大国的国际形象。
仿制药存在的重大意义，是让公众能以可负担起的价格获得药品治疗。由于医疗支出节节高涨导致财政沉重负担，许多国家纷纷出台鼓励政策，意图通过扩大仿制药的普及率来降低医疗支出。拥有全球最发达医药市场的美国，83%的处方药是仿制药，但其支出仅占总药品支出的17%，美国各州也制定了法律和法规鼓励使用治疗等效的仿制药，以控制药品费用。欧盟医药市场有50%以上的份额为仿制药所占据。日本厚生省确立2020年仿制药用量市场占有率达80%。目前，我国仿制药在处方量中的占比也达95%。与美欧日的仿制药不同，我国仿制药对原研药的可替代性还比较弱，在临床使用上缺乏替代原研药的基础。
2012年发布的《国家药品安全“十二五规划”》提出，对2007年修订的《药品注册管理办法》施行前批准的仿制药，分期分批与被仿制药进行质量一致性评价。
《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发[2015]44号），再次提出要加快仿制药质量一致性评价。《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（〔2016〕8号）强调的六项重点工作中，明确评价对象和时限、确定参比制剂遴选原则、合理选用评价方法、落实企业主体责任、加强对一致性评价工作的管理和鼓励企业组织一致性评价工作。《国务院办公厅关于进一步改革完善药品生产流通使用政策的若干意见》（〔2017〕13号）提出，快速推进已上市仿制药质量和疗效一致性评价。意见就参比制剂的采购与进口、生物等效性试验备案、相关激励机制和配套政策等作了进一步规定。
总体看，这次部署开展的仿制药一致性评价战略决策层次高、力度大、影响深。加快此项工作的推进力度，需要从全方面实施供给侧结构性改革的重大战略上把握，需要从推进健康中国2030的奋斗目标中去定位，需要从深化食药监管改革创新的使命担当中去定位。
从多方反映显而易见，仿制药一致性评价工作受到了业内外、国内外的广泛关注。有的人觉得，一致性评价对行业的深远意义用什么夸张的词语来形容都不过分，因为这是我国仿制药质量和制药产业的一场深刻变革，有专家觉得这是一场“制药行业革命”。有外媒评价，对于我国众多仿制药企业来说，这次仿制药一致性评价不啻于一场生死大考。安理国际律师事务所认为，仿制药一致性评价“将弥补以往仿制药与原研药的质量鸿沟，中国仿制药质量将得到全面提升，同时也必然会对药品价格产生一定的影响，对专利悬崖过后的原研药企来说，将面临更激烈的市场之间的竞争。”
国发[2015]44号文提出了当前我国药品安全工作面临的五大挑战，也是当前药品审评审批制度改革的五大主题——即创新、质量、效率、透明和能力。当前，我国药品生产仍以仿制药为主，《2016年度药品审评报告》显示，当年CDE通过的化学药品新药（NDA）为23个，仿制药(ANDA)为1564个。
仿制药一致性评价在我国的开展，标志着对仿制药的质量研究正在从“仿标准”向“仿产品”转变。仿制药一致性评价要求的BE、溶出度、临床试验等仅是外在观测指标，其实质是在对药品特性理解基础上，破解原研药影响疗效的质量控制的核心指标，从不同患者人群生理特性角度对原料、辅料、处方工艺、设备、控制等整体和系统的优化。只有这样，才能确保仿制药的质量和疗效与原研药相一致。通过这样的优化和改进研究，保证上市的每批次产品均达到与参比制剂持续等效。仿制药一致性评价，就是从科学本质角度去认识药品的质量，体现质量源于设计的理念。
仿制药质量低，将在市场上引发“劣币驱逐良币”效应。仿制药疗效差，看似价格实惠公道，但可能不治病甚至反致病，远期成本效益是不经济的。通过一致性评价后，仿制药的价格可能有所上升，但质量和疗效的提升会明显提高病人治疗的效益。总体看，患者的医疗成本将有所降低。
相比其他发达国家，美国的人均医药支出最高。IMS预测，未来美国人均医药支出仍将遥遥领先于其他发达国家，至2018年将超过1400美元。仿制药占处方药支出的比例从1980年代早期的10%增至2013年的86%，消费者、医生及药剂师对仿制药接受度持续提高，仿制药作为品牌药的廉价替代品越来越成为共识。而早在2007年，日本就启动了《仿制药放心使用推广行动计划》，旨在降低医保开支，提高药品使用效益。
仿制药一致性评价将促使仿制药企业提高研发能力，找到制剂质量控制的关键参数和技术要害。通过仿制药一致性评价，仿制药生产企业无论规模大小，均要以质取胜，在良性竞争中加速行业分化，仿制药有望恢复合理利润空间。上市许可持有人制度的实施，也将改变仿制药低水平重复申报、重复建厂的问题。在开展药品上市许可持有人制度试点区域的企业，通过一致性评价的药品生产公司能够申请作为该品种药品的上市许可持有人，委托其他药品生产公司制作，这将进一步促进药品产业体系调整，有效提升药品产业的集中度。
从本月刚刚结束的广交会医保展成交数据能够准确的看出，我国依然是出口大国但非出口强国，原料药和提取物等低端产品出口比例大，高端制剂出口比例相比来说较低，我国药品参与国际竞争仍停留在“以量取胜而不是以质取胜”的阶段。
有关有经验的人指出、联合国、WHO、世界无国界医生组织等每年都从世界各国进行药品采购，与同是发展中国家的印度相比，我国参与国际采购的药品数量远低于印度，其中重要的原因是我国仿制药缺乏治疗等效的评价，成本效益优势不明显。开展仿制药一致性评价后，仿制药将有明确的参比制剂，质量一致和治疗等效将得到客观评价和保证，进一步提升我国药品在国际上的竞争力。
从历史角度看，一致性评价在短期内会增加企业的一些成本，损失一些利润，但从长期看，在药品审批流程标准化、规范化的大势下，制药企业研发投入会逐渐增加，将逐渐把有限的资源集中于最有希望能够通过审批的研发项目，变“广种薄收”模式为“精耕细作”。
现在，我国仿制药的审批按照是否与参比制剂治疗等效进行审评，其实质是从患者需求角度，建立不同类别药品的审评路径和审评逻辑。在审评审批改革和仿制药一致性评价推行过程中，我国药品审评逻辑逐渐清晰，构建了三大审评逻辑——创新逻辑、改良逻辑和仿制逻辑。
一是创新逻辑，即如何让有前景的尚未满足的临床需求的治疗药品尽快审评上市的逻辑。创新药审评，是建立未来的参比制剂标杆，创新药为何能成为标杆，因其经过成分和辅料筛选、剂型给药途径优化、工艺设备摸索和优化、临床疗效和安全性评价、产业化放大等严格的优中选优的研究过程，加快批准上市的同时一般还附带必要的风险控制措施。
二是改良逻辑，即与创新药相比进行结构优化、改剂型、改给药途径、改工艺等改进的药品，其审评逻辑是评价其与已有治疗产品相比有没有临床优势，避免盲目改变。此次仿制药一致性评价中，一些改剂型、改规格、改盐、改酯的药品没办法找到原研参比制剂，是因为相应的“原研药”并未在国外上市，有几率存在改良立项依据不足的问题，应重新评价这些药品有没有临床优势。
三是仿制逻辑，即证明与原研药治疗等效的逻辑，通过简化申报资料要求，允许采取体外溶出、BE或其他方法证明等效，确保质量、安全性、有效性方面一致，使其与参比制剂具有可替代性。
在研究仿制药一致性评价制度设计时，第一步是要明确一致性评价工作的责任主体和管理主体。
国发[2015]44号文明确了一致性评价的责任主体是药品生产企业。药品生产企业应将其产品依规定的方法与参比制剂进行质量一致性评价，并向CFDA报送评价结果。为进一步落实企业主体责任，〔2016〕8号文规定，药品生产企业是一致性评价工作的主体，应主动选购参比制剂开展相关研究，确保药品质量和疗效与参比制剂一致。完成一致性评价后，可将评价结果及调整处方、工艺的资料，按照药品注册补充申请程序，一并提交食品药品监督管理部门。
将一致性评价的主体责任确定为药品生产企业，有利于全面落实企业是药品质量第一责任人的要求，也是贯彻药品质量源于设计理念的集中体现，药品生产企业有权自主决定开展一致性评价。同时，根据〔2016〕8号文规定，在一致性评价工作中，食品药品监管部门将发挥五大管理职责，在此不一一赘述。
企业特别是尚未纳入评价范围的高风险药品生产企业应当认清形势，抢占先机，主动提高药品质量。
〔2016〕8号文明确了一致性评价的对象和时限。化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，凡未按照与原研药品质量和疗效一致原则审批的，均须开展一致性评价。
为稳妥有序推进一致性评价，文件规定了分步推进的策略：一是国家基本药物目录（2012年版）289个基药品种中化学药品仿制药口服固体制剂先期开展一致性评价。二是化学药品新注册分类实施前批准上市的其他仿制药，自首家品种通过一致性评价后，其他药品生产企业的相同品种原则上应在3年内完成一致性评价。除上述品种外，国家鼓励药品生产企业积极开展其他品种的一致性评价。
有专家认为，国家基本药物品种价格低，无利润空间，仿制药一致性评价需要大量资产金额的投入，部分企业积极性不高，因此建议，市场销售额较大的已经纳入医保目录的药品应先期开展一致性评价，这样做才能够使仿制药替代原研药在医保控费方面的效益得到尽快体现。
未来，为保护公众健康和促进产业高质量发展，仿制药质量和疗效一致性评价等再评价工作都将稳步推进，坐等观望不如未雨绸缪。今年初，CFDA已表示即将启动中药注射剂再评价工作，其他注射剂等高风险药品也有望逐渐纳入再评价规划。
再评价工作是质量提高的关键路径，企业特别是尚未纳入评价范围的高风险药品生产企业应当认清形势，抢占先机，积极开展相关工作，主动提高药品质量。
随着我国创新药审评标准和路径逐步确立，原研药、首仿药、仿制药的序列将逐渐清晰，参比制剂的确定顺理成章。
一致性评价中，参比制剂的选择最为基础和关键。国际经验方面，参比制剂选择是建立创新药审评标准的延伸问题，在创新药审评标准成熟的美欧日等国家和地区，一般以本国上市药品作为参比制剂。我国的仿制药一致性评价处于特殊历史时期，2007年上市药品很多没有与原研药进行过等效性评价，改良型药品众多，找不到原研药，原来设定的仿制“已有国家标准的药品”与仿制“原研药”并不是等同概念，这样一些问题给参比制剂选择带来挑战。
在此特定历史情况下，〔2016〕8号文确定了参比制剂遴选的根本原则，即参比制剂原则上首选原研药品，也可选用国际公认的同种药品。也就是说，参比制剂的遴选，以原研药品为首选。
对于原研药品的遴选，2017年3月,CFDA发布的《关于发布仿制药质量和疗效一致性评价品种分类指导意见的通告》进一步明确，原研进口国内上市品种、原研企业在中国境内生产上市的品种合乎条件的可作为参比制剂。截至2017年4月底，CFDA已向社会公布了四批参比制剂目录。
就在去年3月，《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》（CFDA公告2016第61号）已明确，国际公认的同种药品是指，在欧盟、美国、日本获准上市并获得参比制剂地位的仿制药。
参比制剂的选择和应用，是开展一致性评价的第一步，在实际运行中遇到很多难题。从理论上讲，不同厂家的同品种应当选用相同的参比制剂，但由于待评价的同品种仿制药生产厂商众多，各自选择参比制剂会出现有的选择原研进口、有的选择原研本地化产品的情况。药品质量和疗效一致是在一些范围内的一致，并非完全相同，对于有多种来源可能的参比制剂应当优中选优，但同品种不同厂家生产的药品所使用的参比制剂应当尽量一致，如出现争议，最终可由专家委员会进行确定。
有企业反映，部分国产制剂质量优良，优于可选参比制剂。从理论上讲，不排除这种可能性，以发展的眼光看问题，不妨允许国产制剂在提供充分证据的基础上申请成为参比制剂。
参比制剂的选择，还应当与建立我国的参比制剂目录相结合。为保持目录中参比制剂的可获得，在考虑人种差异的情况下，参比制剂应当尽量选用在我国上市的品种——即原研进口或原研本地化生产品种，以提高管理的便利性。
可以预见，随着我们国家创新药审评标准和路径逐步确立，原研药、首仿药、仿制药的序列将逐渐清晰，参比制剂的确定顺理成章。随着仿制药一致性评价工作的全方面推进，未来我国建立的橘皮书中列出的参比制剂，将慢慢地过渡到在我国上市的药品而不是国外上市的原研药，这样才可以形成稳定的仿制药评价路径，避免因国外原研药退市、各国参比制剂不同而造成的不便。目前，仿制药一致性评价的结果以企业提交的材料作为证明，通过评价后，一旦监督管理的机构需要复核相关证据，国内上市的参比制剂一定比国外上市的参比制剂可获得性更高。
仿制药一致性评价工作是长期的系统工程。有些品种未来将被要求提交补充申请，有些品种将进入争议解决程序，有些品种评价结论为不等效的将直接被撤市，有些品种将放弃评价而自动退市。
仿制药与参比制剂生物等效的评价方法一般来说包括血液药代动力学（PK）研究、药效学（PD）研究，对照临床试验以及体外溶出试验等方法，美国和日本按照准确性、敏感性和可重复性，建立按照优先顺序采用，当前一种方法不适用时才采用下一种方法。
同时，对于一些药品，其理化性质、生物等效性等因素已经明确的，允许不再进行生物等效性试验，豁免相关研究。近年来，美国等对豁免生物等效性评价试验的药品范围有扩大趋势。这种按照产品特性分类评价，选用优先适用方法的评价思路可节约世界资源，提高评价效率。
〔2016〕8号文确定合理选用的评价方法，主要有三种：一是药品生产企业原则上应采用体内生物等效性试验的办法来进行一致性评价；二是符合豁免生物等效性试验原则的品种，允许药品生产企业采取体外溶出度试验的办法来进行一致性评价；三是无参比制剂的，由药品生产公司进行临床有效性试验。
关于体内生物等效性试验，目前普遍关注的是试验机构少、试验费用高等、试验周期长等问题。在这里特别谈谈试验机构少的问题。
长期以来，我国将生物等效性试验和药物临床试验的概念混同，认为药物临床试验需要在认定的药物临床试验机构中进行，自然而然地得出生物等效性试验也必须在认定的临床试验机构中进行。事实上，《药品管理法》及其实施条例并没有强制规定生物等效性试验必须在认定的临床试验机构中进行。〔2017〕13号已规定，对生物等效性实行备案制管理，允许具备条件的医疗机构、高等院校、科研机构和其他社会办检验测试机构等依法开展一致性评价生物等效性试验。这一改革将较好满足一致性评价的现实需要。关于生物等效性试验的费用，与以前相比的确有大幅度上升，这是由市场供给关系所决定的。随着生物等效性试验机构实行备案管理，将有更多的机构可以开展生物等效性试验，试验价格也将趋于理性和合理。随着资源的扩大，开展生物等效性试验的速度也将进一步提高。
有业内专家觉得，仿制药一致性评价是持续评价而非一次性评价，评价方法的选择与日后的监管关系紧密，生物等效性试验本身可重复性差，如何避免企业为了评价一次性生产专供评价用的“精品”？如何保证企业在评价后能保证生产出质量和疗效一致的药品？这些都是监管部门应当考虑的。日本采用的口服固体制剂溶出试验条件控制和公布多条溶出曲线的方式，有利于监管部门对上市口服固体制剂做必要的抽查性评价，有利于仿制药日常监管。
仿制药一致性评价的实质是科学问题，在推进过程中，可能还有新问题不断出现，也也许会出现争议（如对参比制剂选择的争议、评价评价结果的争议、评价结论的争议）。目前争议解决程序尚不清晰，建议提前做好相关程序设计。国外经验表明，分专业的专家委员会会议、审评中发现缺陷后的灵活沟通程序、利益相关方参加的公开会议等，是争议解决的有效措施。
由于完成仿制药一致性评价的时间长短受申请完整性、可靠性，评价方法选择、BE试验排队时间和补充资料提交速度、争议解决等因素影响，部分业内人士对2018年底前完成一致性评价的大限尚存疑虑。实际上，目前设定的集中评价期限应当理解为阶段性评价期限，到期时并不一定是所有品种均完成评价，有些品种仅仅能得出初步结论，需要后续持续评价。有些品种在评价后如果临床疗效不确切，可能还需重新评价。
从国际经验看，仿制药一致性评价工作是长期的系统工程，应当本着节约世界资源、提高效率、可靠评价的原则，优先采用最经济有效率的评价方法，建立公正公开的争议解决程序，配套灵活有效的后续监管措施。有些品种将被要求提交补充申请，有些品种将进入争议解决程序，有些品种评价结论为不等效的将直接被撤市，有些品种将放弃评价而自动退市。
一致性评价能否有序有力推进，重点是能否建立起一套有效的激励与约束相结合的机制。
仿制药一致性评价需要大量投入，短期内可能给企业造成经济压力。但一致性评价是全方面提高我国药品质量水平的重大决策，能否有序有力推进重点是能否建立起一套有效的激励与约束相结合的机制。
由总部部门向社会公布通过一致性评价的药品品种，药品生产企业可在通过一致性评价的药品说明书、标签中予以标注，便于医疗专业技术人员和患者选择使用通过一致性评价的仿制药。
开展药品MAH制度试点区域的企业可申报作为该品种药品的上市许可持有人，委托其他药品生产公司制作，并承担上市后的相关法律责任。仿制药生产企业应做好变更控制和验证，确保生产的仿制药质量。
通过一致性评价的药品品种在医保支付方面予以适当支持，鼓励医疗机构优先采购并在临床中优先选用。同时考虑在医保支付价方面给予相应扶持。
同品种药品通过一致性评价的生产企业达到3家以上的，在药品集中采购等方面不再选用未通过一致性评价的品种。
通过一致性评价药品生产企业的技术改造，在符合有关条件的情况下可申请中央基建投资、产业基金等资金支持。
对于通过一致性评价的药品，各地从地方经济发展、产业体系调整方面应给予一定政策支持。
除上述激励机制外，还可建立约束机制。如纳入评价品种的仿制药应当在规定的时限内完成一致性评价；逾期未完成的不予再注册。对于通过一致性评价的品种，如果临床使用发现与原研药相比疗效差的，药监部门仍可要求企业采取必要的再评价措施，以确保仿制药质量与疗效的持续一致。
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